Bakterielle Vaginalinfektion:

Rekombinantes Phagen-Endolysin ist eine mögliche Lösung für rezidivierende Bakterielle Vaginose

Wien, 28. Oktober 2020: Ein rekombinantes Phagen-Endolysin ist eine vielversprechende und hochinnovative Therapieoption für die rezidivierende (wiederholt auftretende) Bakterielle Vaginose, für die es bislang keine wirksame Behandlung gibt. Daten des in Wien ansässigen Biotech-Unternehmens PhagoMed Biopharma GmbH zeigen, dass der neue Wirkstoffkandidat gegen Gardnerella-Bakterien – das Hauptpathogen bei Bakterieller Vaginose – wirkt und alle getesteten Stämme abtötet. Darüber hinaus löst es den von Gardnerelladominierten Biofilm auf vaginalen Epithelzellen von Patientinnen, die über Jahre erfolglos mit Antibiotika behandelt worden waren, vollständig auf. Überdies bleibt das nützliche Mikrobiom der Vagina durch die hohe Spezifität des Endolysins unversehrt. Die Kombination aus hoher Wirksamkeit und hoher Präzision macht das Endolysin zu einer hochinnovativen Lösung für die rezidivierende Bakterielle Vaginose, die pro Jahr 100 Millionen Frauen betrifft.

Weltweit ist 1 von 4 Frauen im reproduktiven Alter von Bakterieller Vaginose (BV) betroffen. Die Erkrankung wird als sehr unangenehm empfunden und verursacht darüber hinaus ein erhöhtes Infektionsrisiko für sexuell übertragbare Erreger, wie zum Beispiel HIV. Sie geht auch mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten, frühe spontane Fehlgeburten und Unfruchtbarkeit einher. Bakterielle Vaginose wird dadurch verursacht, dass virulente Gardnerella-Bakterien die nützlichen Laktobazillen verdrängen und so ein Ungleichgewicht im vaginalen Mikrobiom verursachen. Antibiotika sind die Standard-Therapie, allerdings kehrt die Erkrankung bei über 60% der Patientinnen innerhalb von 6-12 Monaten wieder zurück. Tatsächlich leiden etwa 100 Millionen Frauen weltweit an rezidivierender BV (rBV), mit mehr als 3 symptomatischen Episoden pro Jahr. Die rBV bedeutet für die betroffenen Frauen eine deutliche Minderung der Lebensqualität und des psychischen Wohlbefindens. PhagoMed hat nun auf der Vorveröffentlichungs-Plattform MedRxiv Daten präsentiert, die zeigen, dass ein firmeneigenes, rekombinant hergestelltes Phagen-Endolysin eine hochinnovative und –präzise Behandlungsmöglichkeit für die rBV sein kann.

Wirksamkeit mit Spezifizität

PhagoMed hat Endolysine entwickelt, die gezielt Gardnerella-Bakterien – das hauptverursachende Pathogen bei BV – attackieren. Diese anaeroben Keime destabilisieren das gesunde vaginale Mikrobiom, indem sie die nützlichen Laktobazillen unterdrücken und verdrängen. Zusätzlich initiieren Gardnerella-Bakterien die Entstehung eines Biofilms am vaginalen Epithel, was das Wachstum von weiteren anaeroben, schädlichen Keimen erleichtert und sie vor der Wirkung der Antibiotika abschirmt. Die Ergebnisse zeigen, dass spezifische rekombinante Phagen-Endolysine bereits bei einer Konzentration im niedrigen Mikrogramm/Milliliter-Bereich in vitro das Wachstum aller getesteten Gardnerella-Stämme hemmen und damit deutlich unter der Minimalen Hemmkonzentration des bei BV am häufigsten eingesetzten Antibiotikums – Metronidazol (MDZ) – liegen. Im Gegensatz dazu waren 60% der Gardnerella-Stämme komplett resistent gegen MDZ. Das wirksamste aller getesteten rekombinanten Phagen-Endolysine war für die „guten“ Laktobazillen in allen getesteten Konzentrationen und Expositionszeiten komplett unschädlich. „Die hohe Effizienz & Spezifität unseres Endolysins zeigt sein Potenzial als eine sehr wirksame Behandlungsmethode für rBV auf, für deren Therapie es bislang keine funktionierende Alternative gibt“, fasst Dr. Christine Landlinger-Schubert, Director Lysins bei PhagoMed, zusammen.

Phagen lieferten die Basis für die nun beschriebenen Endolysine: Phagen besitzen Endolysin-Gene, die sie zum Aufbrechen der bakteriellen Zellwände am Ende ihres Replikationszyklus brauchen. Das R&D-Team bei PhagoMed identifizierte natürlich vorkommende, Endolysin-codierende Sequenzen auf der DNA von Phagen, die sich in die Genome von bestimmten Gardnerella-Stämmen integriert hatten, und optimierten diese mit zielgerichteter gentechnischer Evolution. Auf diese Art gelang es dem Unternehmen, eine Bibliothek an Endolysinen zu generieren, von denen einige 10 Mal mehr aktiv waren als die Wildtyp-Enzyme. Darauf wurde eine umfangreiche Patent-Anmeldung eingereicht. Die meistaktive Endolysin-Variante wurde PM-477 genannt und für weitere Untersuchungen herangezogen.

Wirksamkeit auf Vaginalproben

Um die Wirksamkeit von PM-477 in einer relevanten physiologischen Umgebung zu zeigen, wurde der Wirkstoffkandidat auf vaginalen Proben von 15 rBV-Patientinnen getestet. In mehr als 90% der Proben löste PM-477 den von Gardnerella dominierten Biofilm auf vaginalen Epithelzellen auf – ohne das restliche vaginale Mikrobiom zu beeinträchtigen. „Es ist ausgesprochen vielversprechend, dass PM-477 auf den Biofilmen dieser Frauen so effektiv funktioniert hat, zumal viele der Patientinnen schon seit Jahren an rBV leiden und ihnen ihre Gynäkologen schon viele Therapien mit verschiedenen Antibiotika verschrieben haben – alle ohne Erfolg”, fügt Dr. Landlinger-Schubert dazu. „Wir haben PM-477 mittlerweile weiter optimiert und entwickeln ein Arzneimittel in Form eines Vaginal-Zäpfchens. Eine erste klinische Studie ist für 2023 geplant.“ Ein hochkarätiger wissenschaftlicher Beirat wird diesen Entwicklungsweg begleiten. Er inkludiert – neben anderen – den renommierten BV-Experten Prof. Jack D. Sobel (Emeritierter Dekan und Distinguished Professor an der Wayne State University School of Medicine sowie Vorsitzender der Wayne State University Physician Group, USA) und Prof. Dr. Jane Schwebke (Professorin für Medizin mit zusätzlich einer gemeinsamen Position in Epidemiologie, University of Alabama Public School of Health, Medizinische Beraterin am Jefferson County Department of Health STD Clinic, USA).

Um die Entwicklung von PM-477 für die Klinik voranzutreiben, organisiert PhagoMed derzeit eine Series-A-Investment-Runde und verstärkt ihre Aktivitäten zur Entwicklung von Endolysinen, die zur Therapie von schwer zu behandelnden Krankheiten mit bakterieller Ursache dienen werden.

Preprint Publication: Engineered phage endolysin eliminates Gardnerella in bacterial vaginosis without damaging the healthy vaginal microbiome C. Landlinger, L. Tisakova , V. Oberbauer , T. Schwebs , A. Latka, L. Van Simaey, M. Vaneechoutte , A. Gushin , S. Swidsinski , A. Swidsinski & L. Corsini. 

Video: Bacterial Vaginosis & PM-477: https://www.youtube.com/watch?v=kJV1CmiXb34

Über PhagoMed Biopharma GmbH

Die PhagoMed Biopharma GmbH ist ein österreichisches Biotech-Unternehmen, das sich auf die Entwicklung von Endolysin- und Phagen-basierten, humanen Therapieanwendungen fokussiert. Aktuell arbeitet PhagoMed an drei Entwicklungsprogrammen in den Bereichen Bakterielle Vaginose, Implantat-assoziierte Infektionen und Harnwegsinfektionen. Seit ihrer Gründung im November 2017 hat die Firma vier Patente eingereicht, mehr als 6,5 Millionen Euro an privaten Investments und öffentlichen Förderungen eingeworben und mehrere Auszeichnungen bekommen. Derzeit arbeitet ein Team von 15 hochqualifizierten WissenschaftlerInnen am Campus Vienna Biocenter in Wien.

Über Endolysine

Endolysine sind Proteine, die ursprünglich von Phagen – Viren, die ausschließlich Bakterien befallen – gebildet werden. Phagen vermehren sich, indem sie Bakterien mit ihrer DNA infizieren und dann die Bakterienzelle zur Herstellung neuer Phagen umprogrammieren. Sobald von den Bakterien ausreichend neue Phagenpartikel produziert wurden, zerstören die Phagen mittels eigens produzierter Enzyme – darunter auch Endolysine – die Bakterienzellwände. Endolysine spalten die Zellwände der Bakterien, was umgehend zum Zelltod führt. Endolysine können auch alleine – ohne Phagen – gegen Bakterien eingesetzt werden. Individuelle Endolysine wirken nur gegen ein sehr eingeschränktes Spektrum an Bakterien (typischerweise gegen eine Gattung oder Spezies). Diese Kombination aus hoher Selektivität und gleichzeitig hoher Wirksamkeit in der Tötung von Bakterien macht Endolysine zu einer hochattraktiven Alternative zu Antibiotika bei der Behandlung schwerer bakterieller Infektionen.